Em 4 de outubro de 1501, o genovês Américo Vespúcio, assessor científico do comandante Gonçalo Coelho, chega a foz de um grande rio. Como aquele dia era dedicado a São Francisco de Assis, Vespúcio batiza-o de Rio São Francisco.
Antes de sua descoberta, as margens do São Francisco eram habitadas por diversas tribos indígenas como os tuchás, cariris, coroados, vermelhos, ciapós, tapuás, rodelas, chacribás, gamelas e os gês, que foram expulsos do litoral pelos tupis. Os tupis também foram expulsos mais tarde pelos exploradores* estrangeiros.